“抗癌神药”PD-1的魅力何在

发布于 2020-08-09 20:58:47

1992年,日本科学家本庶佑(Tasuku Honjo)在实验室的小鼠身上发现了一个新的基因。这个基因一旦被激活就会导致T细胞死亡,相当于是人类免疫系统的“急刹车”。

这个基因(蛋白)由此被命名为Programmed Death-1,也就是我们现在常说的PD-1。

pd-1在国内发展状况

截止目前,已经有8个PD-1抑制剂(6个PD-1抗体和2个PD-L1抗体)在国内上市;此外,已经上市的PD-1抑制剂不断拓展适应症。

下表为国内已上市的PD-1/PD-L1汇总,供大家参考。

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▲国内八款PD-1/PD-L1汇总

总的趋势就是会有越来越多的癌症患者,适合接受PD-1抑制剂治疗,也会有越来越多的肿瘤病人,逐步用上PD-1抑制剂。

pd-1的疗效

不少人称PD-1为“抗癌神药”,这并非空穴来风,这样的临床数据在肿瘤治疗史上是绝无仅有的,跨时代的。国内肺癌权威吴一龙教授认为:这在以前都是不敢想的。

1、有效率:不是所有的肿瘤都是通过PD1这一个方法逃过白细胞监视,还有好多机制没有研究出来呢。目前各种肿瘤单用的有效率大约是20%。

2、效果:晚期肺癌常规治疗5年生存率是6%,肺癌PD-1单药初治患者5年生存(OS)率为23.3%!其中初治患者的2年、3年和4年的OS率分别为49.0%、37.0%和31.0%。
经治患者的2年、3年和4年OS率分别为30.1%、20.9%和18.2%。
TPS ≥50%的患者5年OS率可以达到29.6%。

3、长期随访中未发现新发的远期毒性,安全性好。

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▲该数据来自Ib期 KEYNOTE-001研究,是KEYNOTE系列的首个研究

这还是PD-1帕博丽珠单抗(KEYNOTE-001研究)对于晚期非小细胞肺癌患者随访5年的结果,理论上化疗、抗血管靶向、化疗都能通过杀死肿瘤细胞释放更多抗原的情况下增加PD-1治疗的疗效,等这些实验结果出来了可能数据会更喜人。
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▲帕博丽珠单抗

什么人适合使用pd-1/PD-L1

PD-1抑制剂在未经选择的实体瘤患者中,有效率只有10%-30%;如何将这部分幸运儿,尽可能地挑选出来,目前主要的办法有:

  1. PD-L1表达

用病理组织切片,做免疫组化,看肿瘤组织中PD-L1的表达。PD-L1表达越高,有效率越高。PD-L1表达,在肺腺癌、恶性黑色瘤等肿瘤中,格外有用。PD-L1表达超过50%的晚期非小细胞肺癌,可以直接首选单独的PD-1抗体K药治疗,有效率在40%上下。

  1. MSI检测

拿病理组织切片,或者抽外周血,用基因检测法检测MSI(微卫星不稳定性)。MSI-H的消化道肿瘤,有效率可以达到50%左右。MSI检测特别适合消化道肿瘤、子宫内膜癌等患者。

  1. 肿瘤基因突变负荷(TMB)检测

拿病理组织切片,或者抽外周血,用基因检测法,测定TMB。一般认为,TMB大于20个突变/Mb,就是TMB高。TMB高的患者,接受PD-1抑制剂治疗的有效率高、生存期长。

  1. 肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)检测

通过免疫组化染色(CD3、CD4、CD8等),可以看出肿瘤组织中是否有较多的淋巴细胞浸润。浸润的淋巴细胞越多,PD-1抑制剂的有效率越高。
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▲正常的DNA和肿瘤DNA

最后,也是最重要的一点:越来越多的证据支持,PD-1抑制剂这类免疫治疗,应该在患者一般情况比较好,肿瘤负荷比较小的时候,尽早用。随着对各项标志物的不断研究,综合考虑多个指标,才能更准确的预测PD-1单抗药物疗效。

文章图片来源于网络参考文献:
广东省药学会, 免疫检查点抑制剂全程化药学服务指引(2019年版). 默沙东中国官方网

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